Modalités thérapeutiques
Formes métastatiques – stade IV

La chimiothérapie permet d’augmenter la durée de vie et d’augmenter la qualité de vie. La chimiothérapie est à base de sels de platine pour les patients PS 0 ou 1  et adaptée pour les PS 2 et chez les patients âgés de plus de 70 ans.

Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si suffisamment de tissu a pu être obtenu pour le diagnostic (cf Bilan diagnostic).

En cas d’insuffisance de tissus, une recherche des mutations sur ADN tumoral circulant est souhaitable.

Chez les non-fumeurs (<100 cigarettes au cours de toute la vie), qui présentent un très forte fréquence d’altérations ciblables (EGFR 52% ; ALK 8% notamment), il est conseillé de systématiquement disposer d’une analyse exhaustive de biologie moléculaire AVANT de débuter le traitement, si l’état clinique du patient le permet (22). Le recours à l’ADN circulant et/ou à la re-biopsie doit être large en cas d’insuffisance de matériel lors de la biopsie initiale.

En cas de positivité d’un biomarqueur obtenu au cours d’une 1ère ligne de chimiothérapie, il est recommandé de poursuivre la ligne débutée comme recommandé (jusqu’à 4 à 6 cycles selon la réponse et la toxicité). La thérapie ciblée peut être débutée en traitement d’entretien en cas de contrôle de la maladie ou en 2ème ligne après progression.


Protocoles thérapeutiques de première ligne (en l’absence d’altération ciblable EGFR, BRAF, ALK ou ROS1)

Pour les patients PS 0 ou 1

  • Si PDL1 ≥50%, toutes histologie :
    • pembrolizumab 200 mg IV (dose unique) J1-22
  • Si PDL1<50% ou contre-indication au pembrolizumab, toutes histologies :
    • cisplatine-vinorelbine : cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22 (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
    • cisplatine-gemcitabine : cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
    • carboplatine-paclitaxel : carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
    • cisplatine-docetaxel : cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22
  • Carcinomes non épidermoïdes :
    • cisplatine – pemetrexed : cisplatine 75 mg/m² J1  – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours
    • Il est possible d’ajouter du bevacizumab à la chimiothérapie qui sera poursuivi en monothérapie jusqu’à progression ou toxicité :
      15 mg/kg toutes les 3 semaines, en association avec une chimiothérapie de type carboplatine paclitaxel,
      7,5 ou 15 mg/kg avec une chimiothérapie à base de cisplatine toutes les trois semaines.
  • Carcinomes non épidermoïdes, quel que soit le niveau de PDL1 :
    • Le pembrolizumab en association avec la combinaison pemetrexed et sels de platine est indiqué en 1ère ligne chez les patients avec un CBNPC non épidermoide, sans altération de l’EGFR ou ALK quel que soit le niveau de PDL1. Il dispose d’une AMM européenne du 10/10/2018 mais l’avis de la commission de transparence est en attente. Il s’agira du traitement de référence dès sa mise à disposition.

* Dose = AUC x (Clairance de la créatinine (ml/min) + 25) (32)
NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²

 

Pour les patients PS 2 (ou contre‐indication au cisplatine, patient fragile, comorbidités)

  • Toutes histologies :
    • carboplatine – paclitaxel : carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert) – paclitaxel 200  mg/m² en 3 heures J1, J22
    • carboplatine – paclitaxel : carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15, 29 en 1 heure
    • carboplatine – gemcitabine : carboplatine AUC 5 J1, J22 (Calvert) – gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J22
  • Carcinomes non-épidermoïdes :
    • carboplatine – pemetrexed pour les tumeurs non épidermoïdes (33) : carboplatine AUC 5 (Calvert) J1, J22 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours sous couvert d’acide folique et vitamine B12.

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²

Options
  • Monothérapie par gemcitabine 1250mg/m² J1, J8, J22 ; OU vinorelbine hebdomadaire (30mg/m² IV ou per os 60mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité) ; adjonction de bevacizumab chez les non-épidermoïdes.
  • Si PDL1 ≥50% : l’indication du pembrolizumab doit être discutée en RCP.

 

Sujet âgé de plus de 70 ans

  • carboplatine – paclitaxel : carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15  en 1 heure
    NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
Options
  • Si PDL1 ≥50% et PS0‐1: pembrolizumab 200mg IV (dose unique) J1‐22 jusqu’à toxicité ou progression
  • Adjonction de bevacizumab chez les non‐épidermoïdes, ou monothérapie par gemcitabine ou vinorelbine (IV ou per os), ou autres schémas à base de sels de platine (platinepemetrexed, platine‐gemcitabine).

 


Durée optimale du traitement de première ligne dans les stades IV
  • Pour la chimiothérapie, il est recommandé de réaliser 4 à 6 cycles, moins en cas de progression ou d’intolérance. On s’arrêtera à 4 cycles en cas de stabilité, sans dépasser 6 cycles en cas de réponse.
  • Le bevacizumab, s’il est utilisé, peut être poursuivi jusqu’à progression ou toxicité.
  • La décision d’un traitement de maintenance après 4 cycles doit dépendre de l’évolution tumorale sous traitement, de l’état général du patient, des toxicités constatées après les 4 premiers cycles de chimiothérapie et de la stratégie thérapeutique ultérieure. Cette maintenance est poursuivie jusqu’à progression ou toxicité.
  • Nous ne disposons actuellement d’aucune information suffisante pour déterminer la durée optimale  de l’immunothérapie. Dans l’essai KEYNOTE 024, l’immunothérapie était maintenue jusqu’à 2 ans (35 cycles) (35).

Chimiothérapie de maintenance

 

Recommandations

Une maintenance doit être systématiquement envisagée chez tous les patients de moins de 71 ans stables ou répondeurs à l’issue de la chimiothérapie d’induction :

  • pemetrexed 500mg/m² J1-J22 en maintenance de continuation ou en switch-maintenance
  • bevacizumab (7,5 ou 15mg/kg) J1-J21 en maintenance de continuation uniquement.

Après 70 ans, il n’est pas recommandé de proposer de switch maintenance après carboplatine-paclitaxel afin de ne pas compromettre l’accès à une seconde ligne.

 

Options
  • gemcitabine (1250mg/m² J1, J8, J22) en maintenance chez les répondeurs après 4 cycles de cisplatine et gemcitabine (40).
  • double maintenance de continuation par bevacizumab (7,5mg/kg J1, J22) plus pemetrexed (500mg/m² J1, J22) chez des patients sélectionnés après discussion du dossier en RCP (hors AMM) (41).

Traitement de seconde ligne et ligne(s) ultérieure(s)

A partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, il n’y pas de limite dans le nombre de cycles de chimiothérapie. La durée du traitement est à évaluer de façon individuelle


Carcinomes épidermoïdes en 2ème ligne et et ligne(s) ultérieure(s)

Il n’y a actuellement aucun argument scientifique solide pour privilégier une molécule d’immunothérapie par rapport à une autre.

Protocoles en seconde ligne et ultérieures dans les formes métastatiques de carcinomes épidermoïdes :

  • nivolumab : 3 mg/kg ou 240 mg dose totale J1-J15
  • pembrolizumab si expression PDL1 ≥1% : 2mg/kg ou 200 mg dose totale J1-J22
  • atézolizumab : 1200 mg (non disponible à la date de rédaction) J1-J22
  • docetaxel : 75 mg/m² J1-J22
  • Toute autre molécule après avis d’une RCP, dont gemcitabine, paclitaxel (hebomadaire) ou vinorelbine (IV ou per os).
  • erlotinib 150 mg/j lorsque les autres alternatives thérapeutiques ont échoué et lorsque les autres alternatives thérapeutiques sont considérées comme inappropriées.

Carcinomes NON-épidermoïdes en 2ème ligne et et ligne(s) ultérieure(s)

Protocoles recommandés en seconde ligne ou ultérieure dans les formes métastatiques de cancers non-épidermoïdes

  • nivolumab : 3 mg/kg chez les PS<2 ou 240 mg dose totale J1-J15
  • pembrolizumab si PDL1≥ 1% : 2 mg/kg ou 200 mg dose totale J1-J22
  • atézolizumab : 1200 mg dose totale J1-22 (non disponible à la date de rédaction)
  • pemetrexed : 500 mg/m² J1-J22
  • docetaxel : 75 mg/m² J1-J22
  • paclitaxel hebdomadaire – bevacizumab
  • paclitaxel 90 mg/m², J1, 8 et 15 tous les 28 jours –  bevacizumab 10 mg/kg J1 et 15 tous les 28 jours
  • Toute autre molécule après avis d’une RCP, dont gemcitabine, paclitaxel (hebdomadaire) ou vinorelbine (IV ou per os).
  • erlotinib 150 mg/j lorsque les autres alternatives thérapeutiques ont échoué et lorsque les autres alternatives thérapeutiques sont considérées comme inappropriées.

Évaluation de la réponse

Quand évaluer la réponse ?
Pour la chimiothérapie, la réponse est évaluée après 6 à 9 semaines (2 à 3 cycles).
Pour l’immunothérapie la réponse doit être évaluée après 6 à 9 semaines selon la molécule utilisée. Il convient toutefois, en cas d’aggravation de l’état général du patient d’évoquer une hyperprogression ou une progression et d’évaluer plus précocement la réponse (48). Inversement, en cas de bénéfice clinique évident, l’immunothérapie peut être poursuivie même en cas de progression radiologique ou de pseudo-progression (49).

Comment évaluer la réponse ?
Elle s’effectue par tomodensitométrie (avec les critères RECIST) et évaluation du bénéfice clinique et éventuellement une fibroscopie bronchique.


Oligométastases : métastase unique de cancer bronchique

 

Recommandations

Les patients présentant une maladie oligo‐métastatique doivent être identifiés et discutés en RCP pour envisager la stratégie thérapeutique optimale.

 
Voir le référentiel

 

Références

6. Dietel M, Bubendorf L, Dingemans A‐MC, Dooms C, Elmberger G, García RC, et al. Diagnostic procedures for non‐small‐cell lung cancer (NSCLC): recommendations of the European Expert Group. Thorax. févr 2016;71(2):177-84.

22. Couraud S, Souquet P‐J, Paris C, Dô P, Doubre H, Pichon E, et al. BioCAST/IFCT‐1002: epidemiological and molecular features of lung cancer in never‐smokers. Eur Respir J. 5 févr 2015.

32. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O’Reilly S, Burnell M, Boxall FE, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. nov 1989;7(11):1748‑56.

33. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR, Ribeiro RDA, Beato CA de M, do Nascimento YN, et al. Randomized phase III trial of single‐agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non‐small‐cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10 août 2013;31(23):2849-53.

40. Pérol M, Chouaid C, Pérol D, Barlési F, Gervais R, Westeel V, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second‐line treatment, after cisplatin‐gemcitabine induction chemotherapy in advanced non‐small‐cell lung cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 oct 2012;30(28):3516-24.

41. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, Pazzola A, Ferrer Tur N, Kim J‐H, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first‐line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous nonsmall‐cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 août 2013;31(24):3004-11.

48. Champiat S, Ferrara R, Massard C, Besse B, Marabelle A, Soria J‐C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. déc 2018;15(12):748-62.

49. Nishino M, Tirumani SH, Ramaiya NH, Hodi FS. Cancer immunotherapy and immune‐related response assessment: The role of radiologists in the new arena of cancer treatment. Eur J Radiol. juill 2015;84(7):1259-68.