Modalités thérapeutiques
Formes métastatiques – stade IV

Une recherche d’altérations moléculaires doit systématiquement être demandée si suffisamment de tissu a pu être obtenu pour le diagnostic (cf Bilan diagnostic).

En cas d’insuffisance de tissus, une recherche des mutations sur ADN tumoral circulant est souhaitable.

Chez les non-fumeurs (<100 cigarettes au cours de toute la vie), qui présentent un très forte fréquence d’altérations ciblables (EGFR 52% ; ALK 8% notamment), il est conseillé de systématiquement disposer d’une analyse exhaustive de biologie moléculaire AVANT de débuter le traitement, si l’état clinique du patient le permet (23). Le recours à l’ADNt circulant et/ou à la re-biopsie doit être large en cas d’insuffisance de matériel lors de la biopsie initiale.

En cas de positivité d’un biomarqueur obtenue au cours d’une 1ère ligne de chimiothérapie et/ou immunothérapie, il est recommandé de poursuivre la ligne débutée selon les standards. La thérapie ciblée peut être débutée en traitement d’entretien en cas de contrôle de la maladie ou en 2ème ligne après progression.


Protocoles recommandés en première ligne dans les CBNPC non-épidermoïdes métastatiques, PS 0 ou 1, en l’absence d’altération ciblable (EGFR, ALK, ROS1)

Quelle que soit l’expression de PDL1 :

  • Platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200mg IV J1-22 pour 4 cycles ; suivi d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab aux mêmes doses jusque 35 cycles , ou progression, ou toxicité inacceptable.

Si PDL1 < 50%

  • Pembrolizumab 200mg IV J1-22

En cas de contre-indication à l’immunothérapie :

  • cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22 (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
  • cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
  • carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert ) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
  • cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22
  • cisplatine 75 mg/m² J1 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours
  • Il est possible d’ajouter du bevacizumab à la chimiothérapie qui sera poursuivi en monothérapie jusqu’à progression ou toxicité :
    • 15 mg/kg /3 semaines, en association avec une chimiothérapie de type carboplatine paclitaxel,
    • 7,5 ou 15 mg/kg /3 semaines avec une chimiothérapie à base de cisplatine.

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB : Au cours de la phase de maintenance, il est possible de proposer du Pembrolizumab 400mg / 6 semaines dose totale


Protocoles recommandés en première ligne dans les CBNPC épidermoïdes métastatiques, PS 0 ou 1, en l’absence d’altération ciblable (EGFR, ALK, ROS1)

Quelle que soit l’expression de PDL1 :

  • Carboplatine (AUC 6), paclitaxel (200 mg/m²), et pembrolizumab 200 mg IV J1/J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab à la même dose jusque 35 cycles , ou progression, ou toxicité innacceptable.

Si PDL1 < 50%

  • Pembrolizumab 200mg IV J1-22

En cas de contre-indication au pembrolizumab :

  • cisplatine-vinorelbine
    cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22
    (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80 mg/m² en l’absence de toxicité)
  • cisplatine-gemcitabine
    cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
  • carboplatine-paclitaxel
    carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
  • cisplatine-docetaxel
    cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB : Au cours de la phase de maintenance, il est possible de proposer du Pembrolizumab 400mg / 6 semaines


Protocoles recommandés en première ligne dans les CBNPC métastatiques chez les patients PS 2 (ou contre-indication au cisplatine, patient fragile, comorbidités) et en l’absence d’altération ciblable

Toutes histologies

  • carboplatine – paclitaxel :
    carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
  • carboplatine – paclitaxel :
    carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15, 29 en 1 heure
  • carboplatine – gemcitabine
    carboplatine AUC 5 J1, J22 (Calvert) – gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J22

Carcinomes non-épidermoïdes

  • carboplatine – pemetrexed (28)
    carboplatine AUC 5 (Calvert) J1, J22 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²

Options
  • Si PDL1 ≥50% : l’indication du pembrolizumab en monothérapie doit être discutée en RCP.
  • Monothérapie par gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22 ; OU vinorelbine hebdomadaire (30 mg/m² IV ou per os 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80 mg/m² en l’absence de toxicité) ;
  • Ajout de bevacizumab chez les non-épidermoïdes.

Protocoles recommandés en première ligne dans les CBNPC métastatiques chez les sujets âgés de plus de 70 ans et en l’absence d’altération ciblable

Si PDL1 ≥50% et PS0-1

  • pembrolizumab en monothérapie (200 mg IV) J1-22 jusqu’à toxicité ou progression

Quel que soit le PDL1 et l’histologie, PS0-2

  • carboplatine – paclitaxel
    carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15 en 1 heure

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB : Au cours de la phase de maintenance, il est possible de proposer du Pembrolizumab 400 mg / 6 semaines

Options – Chez des patients sélectionnés avec un PS 0-1
  • Chez les non-épidermoïdes : carboplatine (AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200 mg IV J1-22 ; suivie d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab aux même doses jusque 35 cycles, ou progression, ou toxicité inacceptable.
  • Chez les épidermoïdes : pembrolizumab 200mg IV carboplatine (AUC 6) paclitaxel (200 mg/m²) J1/J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab à la même dose jusqu’à 35 cycles, ou progression, ou toxicité inacceptable.
  • Monothérapie par gemcitabine ou vinorelbine (IV ou per os), ou autres schémas à base de sels de platine (platine-pemetrexed pour les non-épidermoïdes, platine-gemcitabine).
  • Ajout de bevacizumab dans les non-épidermoïdes.

Durée optimale du traitement de première ligne dans les stades IV
  • Pour la chimiothérapie (hors association avec l’immunothérapie), il est recommandé de réaliser 4 à 6 cycles, moins en cas de progression ou d’intolérance. On s’arrêtera à 4 cycles en cas de stabilité, sans dépasser 6 cycles en cas de réponse.
  • Le bevacizumab, s’il est utilisé, peut être poursuivi jusqu’à progression ou toxicité.
  • La décision d’un traitement de maintenance après 4 cycles doit dépendre de l’évolution tumorale sous traitement, de l’état général du patient, des toxicités constatées après les 4 premiers cycles de chimiothérapie et de la stratégie thérapeutique ultérieure. Cette maintenance est poursuivie jusqu’à progression ou toxicité.
  • Nous ne disposons actuellement d’aucune information suffisante pour déterminer la durée optimale de l’immunothérapie. Dans les essais KEYNOTE évaluant le pembrolizumab, l’immunothérapie était maintenue jusqu’à 2 ans (35 cycles) (41).

Traitement de maintenance

 

Recommandations

Une maintenance doit être systématiquement envisagée chez les patients stables ou répondeurs à l’issue de la chimiothérapie d’induction :
Pour les carcinomes non-épidermoïdes :

  • bevacizumab (7,5 ou 15mg/kg) J1-J22 en maintenance de continuation uniquement.
  • pemetrexed 500mg/m² J1-J22 en maintenance de continuation ou en switch-maintenance
  • pemetrexed (500mg/m²) – pembrolizumab (200mg/3sem) si association pemetrexed – sels de platine – pembrolizumab en induction, jusque 35 cycles, progression ou toxicité inacceptable.

Pour les carcinomes épidermoïdes :

  • Quel que soit le PDL1 : Pembrolizumab (200mg/3sem ou 400mg/6sem) si paclitaxel – carboplatine – pembrolizumab en induction), jusque 35 cycles, progression ou toxicité inacceptable.

Après 70 ans :
Il n’est pas recommandé de proposer de switch maintenance après carboplatine-paclitaxel afin de ne pas compromettre l’accès à une seconde ligne.

 

Options
  • gemcitabine (1250mg/m² J1, J8, J22) en maintenance de continuation chez les répondeurs après 4 cycles de cisplatine et gemcitabine (46).
  • double maintenance de continuation par bevacizumab (7,5mg/kg J1, J22) plus pemetrexed (500mg/m² J1, J22) chez des patients sélectionnés après discussion du dossier en RCP (hors AMM) (47,48).

Traitement de seconde ligne et ligne(s) ultérieure(s)

A partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, il n’y pas de limite dans le nombre de cycles de chimiothérapie. La durée du traitement est à évaluer de façon individuelle.

Protocoles recommandés en seconde ligne et ultérieures dans les formes métastatiques
Patients ayant reçu une immunothérapie en 1ère ligne en monothérapie :
Chimiothérapie à base de sels de platine sans immunothérapie, dont les modalités de choix (histologie, PS, âge) sont les mêmes que pour la 1ère ligne en cas de non-disponibilité ou contre-indication à l’immunothérapie.

Patients ayant reçu une immunothérapie en association à une chimiothérapie en 1ère ligne :

  • Toutes histologies :
    • docetaxel : 75 mg/m² J1-J22
    • Toute autre molécule après avis d’une RCP, dont gemcitabine, paclitaxel (hebdomadaire) ou vinorelbine (IV ou per-os), erlotinib.
  • Carcinome NON épidermoïdes :
    • pemetrexed : 500 mg/m² J1-J22
    • paclitaxel 90 mg/m2, J1, 8 et 15 tous les 28 jours – bevacizumab 10 mg/kg J1 et 15 tous les 28 jours

Patients ayant reçu une chimiothérapie sans association à une immunothérapie en 1ère ligne :

  • atezolizumab : 1200 mg J1-J22
  • nivolumab : 3 mg/kg ou 240 mg dose totale J1-J15
  • pembrolizumab si expression PDL1 ≥1% : 2mg/kg ou 200 mg dose totale J1-J22 ou 400 mg toutes les 6 semaines

Évaluation de la réponse

Quand évaluer la réponse ?
Pour la chimiothérapie, la réponse est évaluée après 6 à 9 semaines (2 à 3 cycles).
Pour l’immunothérapie la réponse doit être évaluée après 6 à 9 semaines selon la molécule utilisée. Il convient toutefois, en cas d’aggravation de l’état général du patient d’évoquer une hyperprogression ou une progression et d’évaluer plus précocement la réponse, tout particulièrement chez les patients sous immunothérapie en monothérapie (54). Inversement, en cas de bénéfice clinique évident, l’immunothérapie peut être poursuivie même en cas de progression radiologique ou de pseudo-progression, sous réserve d’une nouvelle imagerie rapide (55).

Comment évaluer la réponse ?
Elle s’effectue par tomodensitométrie (avec les critères RECIST) et évaluation du bénéfice clinique et éventuellement une fibroscopie bronchique.


Oligométastases (stades M1b)

 

Recommandations

Les patients présentant une maladie oligo-métastatique doivent être identifiés et discutés en RCP pour envisager la stratégie thérapeutique optimale.

Voir le référentiel

 

Références

* Dose = AUC x (Clairance de la créatinine (ml/min) + 25) (39)

23. Couraud S, Souquet P-J, Paris C, Dô P, Doubre H, Pichon E, et al. BioCAST/IFCT-1002: epidemiological and molecular features of lung cancer in never-smokers. Eur Respir J. 5 févr 2015;

28. Zukin M, Barrios CH, Pereira JR, Ribeiro RDA, Beato CA de M, do Nascimento YN, et al. Randomized phase III trial of single-agent pemetrexed versus carboplatin and pemetrexed in patients with advanced non-small-cell lung cancer and Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 2. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10 août 2013;31(23):2849‑53.

39. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O’Reilly S, Burnell M, Boxall FE, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. nov 1989;7(11):1748‑56.

41. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 10 2016;375(19):1823‑33.

46. Pérol M, Chouaid C, Pérol D, Barlési F, Gervais R, Westeel V, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 1 oct 2012;30(28):3516‑24.

47. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, Pazzola A, Ferrer Tur N, Kim J-H, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 20 août 2013;31(24):3004‑11.

48. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Belani CP, Saltzman JN, Pennell NA, Nambudiri GS, et al. Pemetrexed, Bevacizumab, or the Combination As Maintenance Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 5508. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol. 10 sept 2019;37(26):2360‑7.

54. Champiat S, Ferrara R, Massard C, Besse B, Marabelle A, Soria J-C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. déc 2018;15(12):748‑62.

55. Nishino M, Tirumani SH, Ramaiya NH, Hodi FS. Cancer immunotherapy and immune-related response assessment: The role of radiologists in the new arena of cancer treatment. Eur J Radiol. juill 2015;84(7):1259‑68.