Il cible les récepteurs nicotiniques neuronaux à l’acétylcholine a4-b2 par un double mode d’action. Un effet agoniste partiel stimule les récepteurs nicotiniques a4-b2, conduisant à une libération partielle de dopamine qui soulage des symptômes de manque. Un effet antagoniste bloque les récepteurs nicotiniques a4-b2 qui, n’étant plus stimulés par la nicotine, occasionnent une réduction des effets de récompense et de renforcement du tabagisme.
La durée de traitement recommandée est de 12 semaines, avec possibilité de reconduire trois mois de traitement chez les patients fortement dépendants chez qui on craint une rechute.
Compte tenu de la tolérance des traitements nicotiniques de substitutions (TNS) et des effets indésirables de la Varénicline, la prescription de Varénicline est à réaliser après échec aux TNS et est recommandée en seconde intension.
Le traitement par Varénicline, suspendu depuis 2021, est de nouveau disponible en France depuis juin 2025. Il est remboursé dans le cadre du sevrage tabagique. Cette position pourrait évoluer avec les prochaines recommandations HAS sur le sevrage tabagique attendues en 2026.