Modalités thérapeutiques
Mutations de l’EGFR au stade métastatique

Cancers de stades avancés avec mutation activatrice de l’EGFR

 

Recommandations

Dans les carcinomes non épidermoïdes avec mutation classique de l’EGFR (Del19 et L858R), de PS 0-1, une association sels de platine (Cisplatine 75mg/m² ou Carboplatine AUC 5) – pemetrexed (500mg/m²) – osimertinib (80mg/j) suivie d’une maintenance par pemetrexed-osimertinib est le standard de 1ère ligne bien qu’il ne soit pas remboursé dans cette indication en France.

Dans le cadre d’une décision intégrant la balance bénéfice/risque, l’alternative est un traitement de 1ère ligne, quel que soit le statut PD-L1, par osimertinib 80 mg/j en monothérapie.

En cas de progression sous chimiothérapie et/ou osimertinib en 1ère ligne, il est recommandé de réaliser un nouveau prélèvement tissulaire/sang à la recherche d’un mécanisme de résistance ciblable.

En cas de progression après chimiothérapie et osimertinib, la réutilisation du sel de platine-pemetrexed dépend de la tolérance initiale et de l’intervalle libre sans pemetrexed. Une progression sous pemetrexed en maintenance limite son utilisation lors de la 2nde ligne (accord d’expert).

 

Options
  • L’association Lazertinib-Amivantamab (le cas échéant en sous-cutanée) en 1ère ligne, sera une option à considérer dès qu’elle sera disponible en France, chez les patients avec mutation classique de l’EGFR (Del19 et L858R), de PS 0-1. Une thrombo-prophylaxie de 4 mois est indiquée en association. Il est conseillé d’être très attentif à la tolérance, notamment cutanée, de cette association.
  • En cas de progression extra-cérébrale et après une 1ère ligne d’osimertinib en monothérapie, chez les patients non éligibles à l’association carboplatine-pemetrexed et amivantamab, l’association osimertinib et carboplatine-pemetrexed peut être proposée chez les patients atteints d’un CBNPC avancé avec mutations EGFR par délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R (en prescription hors AMM).
  • En 2nde ligne chez un patient traité initialement par osimertinib, l’association amivantamab et carboplatine-pemetrexed, chez les patients atteints d’un CBNPC avancé avec mutations EGFR par délétion dans l’exon 19 ou substitution L858R, est indiquée en accès précoce pré-AMM. Le risque thrombo-embolique individuel doit être pris en compte.
  • En cas de progression sur un seul site accessible à un traitement local, il doit être discuté en RCP la réalisation de ce traitement local et la poursuite de l’ITK (cf. référentiel métastases cérébrales).
  • En cas de progression lente et peu symptomatique, il est possible de poursuivre l’ITK avec une réévaluation précoce.
  • L’ajout du bevacizumab au traitement de chimiothérapie post-osimertinib obéit aux mêmes règles que chez les non mutés. Le bevacizumab ne peut pas être associé au traitement combiné sels de platine – pemetrexed et osimertinib.
Gestion de l’Amivantamab

L’Amivantamab présente des toxicités spécifiques, particulièrement en association au lazertinib, justifiant de se rapporter au résumé des caractéristiques du produit*.

Notamment :

  • Le risque individuel thrombo-embolique doit être pris en compte. En association au lazertinib, une thromboprophylaxie de 4 mois est indiquée.
  • Pour diminuer le risque de réaction à l’injection, il est conseillé de réaliser la perfusion sur voie veineuse périphérique aux J1, J2, et J8 à des débits progressivement croissants.
  • Les traitements associés pour les 2 premières perfusions sont les antihistaminiques, antipyrétiques et des glucocorticoïdes (prémédication 50mg d’équivalent prednisone (10mg de dexaméthasone)), per os, la veille et l’avant-veille de l’injection. Les glucocorticoïdes sont facultatifs à partir du J8.
  • Pour diminuer les toxicités cutanées et unguéales, il est recommandé de limiter l’exposition au soleil pendant le traitement et jusqu’à deux mois après l’arrêt de l’amivantamab, l’application journalière d’une crème émolliente, de chlorhexidine 4% (doigts et pieds), la prescription de doxycycline systématique (100mg deux fois par jour durant les trois premiers mois), l’utilisation journalière de dermocorticoïdes (clobetasol) en shampooing (depuis le troisième mois jusqu’à 1 an et également le recours à un dermatologue en cas de rash sévère.
  • Ces dernières recommandations réalisées en cas de traitement par lazertinib et amivantamab permettait une réduction de l’incidence des toxicités dermatologiques de grade II ou plus (42% vs 75% en cas de soins standards, OR 0,24 [IC95% 0,13-0,45] ; p< 0,0001).
  • La forme sous cutanée de l’amivantamab pourrait être accessible courant 2026. Testée dans l’essai PALOMA, en association au lazertinib, la combinaison semblait avoir un profil de toxicité proche (avec toutefois moins d’événements thromboemboliques et de réactions à la perfusion) (161).
Insertions dans l’exon 20 EGFR

Ces anomalies constituent classiquement une résistance aux ITK habituels. Cependant des inhibiteurs spécifiques sont apparus.

Au-delà de la première ligne, l’inclusion dans les essais cliniques est à privilégier. La chimiothérapie ± bevacizumab reste le traitement habituel.

Recommandations

En cas d’insertion dans l’exon 20 de l’EGFR, l’association amivantamab** + carboplatine (AUC 5) + pemetrexed suivie d’une maintenance pemetrexed + amivantamab est à proposer en 1ère ligne (accès précoce post-AMM).

 

Options
  • En cas d’insertion dans l’exon 20 de l’EGFR, l’inclusion dans un essai clinique dédié doit être discutée.
  • En cas d’insertion dans l’exon 20 de l’EGFR, l’utilisation du sunvozertinib en accès compassionnel peut être demandée à l’ANSM (pas de critère d’octroi). La prescription devra être réalisée dans les sites ayant participé aux essais cliniques WU-KONG1 et WU-KONG2***
  • Les auteurs de ces recommandations s’étonnent d’avoir vu émerger cette année des accès compassionnels restreints à des équipes ou à des centres particuliers. Cette pratique génère une inégalité d’accès aux soins et parait préjudiciable aux patients. La mise à disposition, dans le cadre des accès compassionnels, garantis par l’ANSM, offre toutes les garanties de sécurité et de surveillance des traitements prescrits. Les auteurs du document appellent les industriels à ne plus reproduire ces pratiques.
Mutations rares ou combinées de l’EGFR

 

Recommandation

Un traitement de première ligne par afatinib est justifié en cas de mutation EGFR G719X, L861Q, S768I, ou de mutations combinées (multiples).

 

Options

L’osimertinib est une option chez les patients présentant une mutation rare ou combinée (particulièrement les mutations combinées intégrant les délétions dans l’exon 19 ou les mutations L858R).

Voir le référentiel

 

Références

* ansm.sante.fr/uploads/2024/04/05/20240405-aap-rybrevant-rcp.pdf
** 1400mg (1750mg si >80Kg)/sem pendant 4 semaines (la première dose étant fragmentée : 350mg C1J1 et le complément à C1J2) puis 1750mg (2100mg si >80Kg) /3 semaines.
*** Liste des centres sur https://clinicaltrials.gov/

161. Leighl NB, Akamatsu H, Lim SM, Cheng Y, Minchom AR, Marmarelis ME, et al. Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab, Both in Combination With Lazertinib, in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study. J Clin Oncol. 20 oct 2024;42(30):3593‑605. doi:10.1200/JCO.24.01001 PubMed PMID: 38857463; PubMed Central PMCID: PMC11469630.