Quelle que soit l’expression de PD-L1 :
- Platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200mg IV J1-22 pour 4 cycles ; suivi d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab (200mg/3sem ou 400mg/6sem) jusque 2 ans , ou progression, ou toxicité inacceptable.
Si PD-L1 ≥50% :
- Atezolizumab 1200mg J1-22 (ou 840mg J1/J14 ou 1680mg J1J28)
- Cemiplimab 350 mg J1-22
- Pembrolizumab 200mg IV J1-22 (ou 400mg/6sem)
En cas de contre-indication à l’immunothérapie :
- Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22 (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
- Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
- Carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
- Cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22
- Cisplatine 75 mg/m² J1 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours
- Il est possible d’ajouter du bevacizumab à la chimiothérapie qui sera poursuivi en monothérapie jusqu’à progression ou toxicité :
- 15 mg/kg /3 semaines, en association avec une chimiothérapie de type carboplatine paclitaxel,
- 7,5 ou 15 mg/kg /3 semaines avec une chimiothérapie à base de cisplatine.
NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
Quelle que soit l’expression de PD-L1 :
- Carboplatine (AUC 6), paclitaxel (200mg/m²), et pembrolizumab 200mg IV J1/J22 pour 4 cycles suivi d’une poursuite du pembrolizumab 200mg/3 semaines ou 400mg/6semaines pour un total de 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.
Si PD-L1 ≥ 50% :
- Atezolizumab 1200mg J1-22 (ou 840mg J1/J14 ou 1680mg J1J28)
- Cemiplimab 350 mg J1-22
- Pembrolizumab 200mg IV J1-22 (ou 400mg/6sem) jusque 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.
En cas de contre-indication au pembrolizumab :
- Cisplatine-vinorelbine
Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22
(ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
- Cisplatine-gemcitabine
Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
- Carboplatine-paclitaxel
Carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
- Cisplatine-docetaxel
Cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22
NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
Toutes histologies :
- Carboplatine – paclitaxel :
Carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
- Carboplatine – paclitaxel :
Carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m2 J1, 8, 15, 29 en 1 heure
- Carboplatine – gemcitabine
Carboplatine AUC 5 J1, J22 (Calvert) – gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J22
Carcinomes non-épidermoïdes :
- Carboplatine – pemetrexed (61)
Carboplatine AUC 5 (Calvert) J1, J22 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours
NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m2
Si PD-L1 ≥50% et PS0-1:
- Atezolizumab 1200mg J1-22 (ou 840mg J1/J14 ou 1680mg J1J28)
- Cemiplimab 350 mg J1-22 jusque 2 ans
- Pembrolizumab 200mg IV J1-22 jusque 2 ans (ou 400mg/6sem)
Quel que soit le PD-L1 et l’histologie, PS0-2 :
- Carboplatine – paclitaxel
Carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15 en 1 heure
Chez des patients sélectionnés avec un PS 0-1 :
- Chez les non-épidermoïdes : carboplatine (AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200mg IV J1-22 ; suivie d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab aux même doses jusque 35 cycles, ou progression, ou toxicité inacceptable.
- Chez les épidermoïdes : pembrolizumab 200mg IV carboplatine (AUC 6) paclitaxel (200mg/m²) J1/J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab à la même dose jusque 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.
NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m2
NB : Au cours de la phase de maintenance, il est possible de proposer du Pembrolizumab 400mg / 6 semaines
- Pour la chimiothérapie (hors association avec l’immunothérapie), il est recommandé de réaliser 4 à 6 cycles, moins en cas de progression ou d’intolérance. On s’arrêtera à 4 cycles en cas de stabilité, sans dépasser 6 cycles en cas de réponse.
- Le bevacizumab, s’il est utilisé, peut être poursuivi jusqu’à progression ou toxicité.
- La décision d’un traitement de maintenance après 4 cycles doit dépendre de l’évolution tumorale sous traitement, de l’état général du patient, des toxicités constatées après les 4 premiers cycles de chimiothérapie et de la stratégie thérapeutique ultérieure. Cette maintenance est poursuivie jusqu’à progression ou toxicité.
- Nous ne disposons actuellement d’aucune information suffisante pour déterminer la durée optimale de l’immunothérapie. Dans les essais KEYNOTE évaluant le pembrolizumab, l’immunothérapie était maintenue jusqu’à 2 ans de traitement continus (75).
Une maintenance doit être systématiquement envisagée chez les patients stables ou répondeurs à l’issue de la chimiothérapie d’induction :
Pour les carcinomes non-épidermoïdes :
- Bevacizumab (7,5 ou 15mg/kg) J1-J22 en maintenance de continuation uniquement.
- Pemetrexed 500mg/m² J1-J22 en maintenance de continuation ou en switch-maintenance
- Pemetrexed (500mg/m²) – pembrolizumab (200mg/3sem) si association pemetrexed – sels de platine – pembrolizumab en induction, jusque 2 ans, progression ou toxicité inacceptable.
Pour les carcinomes épidermoïdes :
- Quel que soit le PD-L1 : Pembrolizumab (200mg/3sem ou 400mg/6sem) si association paclitaxel – carboplatine – pembrolizumab en induction), jusque 2 ans, progression ou toxicité inacceptable.
Après 70 ans :
- Il n’est pas recommandé de proposer de switch maintenance après carboplatine-paclitaxel afin de ne pas compromettre l’accès à une seconde ligne.
A partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, il n’y pas de limite dans le nombre de cycles de chimiothérapie. La durée du traitement est à évaluer de façon individuelle.
Protocoles recommandés en seconde ligne et ultérieures dans les formes métastatiques
Patients ayant reçu une immunothérapie en 1ère ligne en monothérapie :
- Chimiothérapie à base de sels de platine sans immunothérapie, dont les modalités de choix (histologie, PS, âge) sont les mêmes que pour la 1ère ligne en cas de non-disponibilité ou contre-indication à l’immunothérapie.
Patients ayant reçu une immunothérapie en association à une chimiothérapie en 1ère ligne :
- Toutes histologies :
- Docetaxel: 75 mg/m² J1-J22
- Toute autre molécule après avis d’une RCP, dont gemcitabine, paclitaxel (hebdomadaire) ou vinorelbine (IV ou per-os), erlotinib.
- Carcinome NON épidermoïdes :
- Pemetrexed: 500 mg/m² J1-J22
- Paclitaxel 90 mg/m2, J1, 8 et 15 tous les 28 jours – bevacizumab 10 mg/kg J1 et 15 tous les 28 jours
Patients ayant reçu une chimiothérapie sans association à une immunothérapie en 1ère ligne :
- Atézolizumab : 1200 mg J1-J22 (1680mg J1-J28).
- Nivolumab : 240 mg J1-J15 (480mg J1-J28)
- Pembrolizumab si expression PD-L1 ≥1% : 200 mg J1-J22 ou 400 mg toutes les 6 semaines jusqu’à 2 ans.
Les patients présentant une maladie oligo-métastatique doivent être identifiés et discutés en RCP pour envisager la stratégie thérapeutique optimale.
Quand évaluer la réponse ?
Pour la chimiothérapie, la réponse est évaluée après 6 à 9 semaines (2 à 3 cycles).
Pour l’immunothérapie la réponse doit être évaluée après 6 à 9 semaines selon la molécule utilisée. Il convient toutefois, en cas d’aggravation de l’état général du patient d’évoquer une hyper-progression ou une progression et d’évaluer plus précocement la réponse, tout particulièrement chez les patients sous immunothérapie en monothérapie (88). Inversement, en cas de bénéfice clinique évident, l’immunothérapie peut être poursuivie même en cas de progression radiologique ou de pseudo-progression, sous réserve d’une nouvelle imagerie rapide (4-6 semaines) (89).
Comment évaluer la réponse ?
Elle s’effectue par tomodensitométrie (avec les critères RECIST) et évaluation du bénéfice clinique et éventuellement une fibroscopie bronchique.
Voir le référentiel
* Dose = AUC x (Clairance de la créatinine (ml/min) + 25) (72)
72. Calvert AH, Newell DR, Gumbrell LA, O’Reilly S, Burnell M, Boxall FE, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol. nov 1989;7(11):1748‑56.
75. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, Hui R, Csőszi T, Fülöp A, et al. Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 10 2016;375(19):1823‑33.
79. Pérol M, Chouaid C, Pérol D, Barlési F, Gervais R, Westeel V, et al. Randomized, phase III study of gemcitabine or erlotinib maintenance therapy versus observation, with predefined second-line treatment, after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 1 oct 2012;30(28):3516‑24.
80. Barlesi F, Scherpereel A, Rittmeyer A, Pazzola A, Ferrer Tur N, Kim JH, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed after first-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAPERL (MO22089). J Clin Oncol. 20 août 2013;31(24):3004‑11.
81. Ramalingam SS, Dahlberg SE, Belani CP, Saltzman JN, Pennell NA, Nambudiri GS, et al. Pemetrexed, Bevacizumab, or the Combination As Maintenance Therapy for Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer: ECOG-ACRIN 5508. J Clin Oncol. 10 sept 2019;37(26):2360‑7.
88. Champiat S, Ferrara R, Massard C, Besse B, Marabelle A, Soria JC, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol. déc 2018;15(12):748‑62.
89. Nishino M, Tirumani SH, Ramaiya NH, Hodi FS. Cancer immunotherapy and immune-related response assessment: The role of radiologists in the new arena of cancer treatment. European Journal of Radiology. juill 2015;84(7):1259‑68.