Modalités thérapeutiques
Formes métastatiques – stade IV sans addiction oncogénique

Quelle que soit l’expression de PD-L1:

• Platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200mg IV J1-22 pour 4 cycles ; suivi d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab (200mg/3sem ou 400mg/6sem) jusqu’à 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.

Si PD-L1 ≥50% :

• Atezolizumab 1200mg IV (ou 1875 mg SC) J1/J22 ou 840mg IV J1/J15 ou 1680mg IV J1/J29
• Cemiplimab 350 mg J1-22 jusqu’à 2 ans (36 cycles)
• Pembrolizumab 200mg IV J1-22 (ou 400mg/6sem) jusqu’à 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.

En cas de contre-indication à l’immunothérapie :

• Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22 (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
• Cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
• Carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
• Cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22
• Cisplatine 75 mg/m² J1 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours
• Il est possible d’ajouter du bevacizumab à la chimiothérapie qui sera poursuivi en monothérapie jusqu’à progression ou toxicité :
  • 15 mg/kg /3 semaines, en association avec une chimiothérapie de type carboplatine paclitaxel,
  • 7,5 ou 15 mg/kg /3 semaines avec une chimiothérapie à base de cisplatine.

NB 1 : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB 2 : Le pembrolizumab pourra être utilisé par voie SC lorsqu’il sera disponible.

Quelle que soit l’expression de PD-L1 :

• Carboplatine (AUC 6), paclitaxel (200mg/m²), et pembrolizumab 200mg IV J1/J22 pour 4 cycles suivi d’une poursuite du pembrolizumab 200mg/3 semaines ou 400mg/6semaines pour un total de 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.

Si PD-L1 ≥ 50% :

• Atezolizumab 1200mg IV (ou 1875 mg SC) J1/J22 ou 840mg IV J1/J15 ou 1680mg IV J1/J29
• Cemiplimab 350 mg J1-22 jusqu’à 2 ans (36 cycles)
• Pembrolizumab 200mg IV J1-22 (ou 400mg/6sem) jusqu’à 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.

En cas de contre-indication au pembrolizumab :

• • Cisplatine-vinorelbine
    cisplatine 80 mg/m² J1-22 – vinorelbine 30 mg/m² J1, J8, J22
    (ou vinorelbine orale 60 mg/m² les 3 premières prises puis 80mg/m² en l’absence de toxicité)
  • Cisplatine-gemcitabine
    cisplatine 80 mg/m² J1-22 – gemcitabine 1250 mg/m² J1, J8, J22
  • Carboplatine-paclitaxel
    carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert*) – paclitaxel 200 mg/m² en 3 heures J1, J22
  • Cisplatine-docetaxel
    cisplatine 75 mg/m² J1, J22 – docetaxel 75 mg/m² J1, J22

NB 1 : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB 2 : Le pembrolizumab pourra être utilisé par voie SC lorsqu’il sera disponible.

Toutes histologies :

• Carboplatine – paclitaxel :
  Carboplatine AUC 6 J1-22 (Calvert) – paclitaxel 200  mg/m² en 3 heures J1, J22

• Carboplatine – paclitaxel :
  Carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m2 J1, 8, 15, 29 en 1 heure

• Carboplatine – gemcitabine
  Carboplatine AUC 5 J1, J22 (Calvert) – gemcitabine 1000 mg/m² J1, J8, J22

Carcinomes non-épidermoïdes :

• Carboplatine – pemetrexed ⁽⁹⁹⁾
  Carboplatine AUC 5 (Calvert) J1, J22 – pemetrexed 500 mg/m² J1 tous les 21 jours

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²

Si PD-L1 ≥50% et PS0-1 :

• Atezolizumab 1200mg IV (ou 1875 mg SC) J1/J22 ou 840mg IV J1/J15 ou 1680mg IV J1/J29
• Cemiplimab 350 mg J1-22 jusqu’à 2 ans
• Pembrolizumab 200mg IV J1-22 jusqu’à 2 ans (ou 400mg/6sem)

Quel que soit le PD-L1 et l’histologie, PS0-2 :

• Carboplatine – paclitaxel :
  carboplatine AUC 6 J1-29 (Calvert) – paclitaxel 90 mg/m² J1, 8, 15  en 1 heure

Chez des patients sélectionnés avec un PS 0-1 :

• Chez les non-épidermoïdes : carboplatine (AUC 5) – pemetrexed (500 mg/m²) – pembrolizumab 200mg IV J1-22 ; suivie d’une maintenance par pemetrexed et pembrolizumab aux mêmes doses jusqu’à 35 cycles, ou progression, ou toxicité inacceptable.
• Chez les épidermoïdes : pembrolizumab 200mg IV carboplatine (AUC 6) paclitaxel (200mg/m²) J1/J22 suivi d’une poursuite du pembrolizumab à la même dose jusqu’à 2 ans, ou progression, ou toxicité inacceptable.

NB : La dose totale de carboplatine ne doit pas dépasser 400 mg/m²
NB : Au cours de la phase de maintenance, il est possible de proposer du Pembrolizumab 400mg / 6 semaines

• Pour la chimiothérapie (hors association avec l’immunothérapie), il est recommandé de réaliser 4 à 6 cycles, moins en cas de progression ou d’intolérance. On s’arrêtera à 4 cycles en cas de stabilité, sans dépasser 6 cycles en cas de réponse.
• Le bevacizumab, s’il est utilisé, peut être poursuivi jusqu’à progression ou toxicité.
• La décision d’un traitement de maintenance après 4 cycles doit dépendre de l’évolution tumorale sous traitement, de l’état général du patient, des toxicités constatées après les 4 premiers cycles de chimiothérapie et de la stratégie thérapeutique ultérieure. Cette maintenance est poursuivie jusqu’à progression ou toxicité.
• Nous ne disposons actuellement d’aucune information suffisante pour déterminer la durée optimale de l’immunothérapie. Dans les essais KEYNOTE évaluant le pembrolizumab, l’immunothérapie était maintenue jusqu’à 2 ans de traitement en continu⁽¹¹³⁾.

A partir de la 2ème ligne de chimiothérapie, il n’y pas de limite dans le nombre de cycles de chimiothérapie.
La durée du traitement est à évaluer de façon individuelle et peut être prolongée en cas d’efficacité et de bonne tolérance.

Protocoles recommandés en seconde ligne et ultérieures dans les formes métastatiques

• Patients ayant reçu une immunothérapie en 1^ère ligne en monothérapie :
  Chimiothérapie à base de sels de platine sans immunothérapie, dont les modalités de choix (histologie, PS, âge) sont les mêmes que pour la 1ère ligne en cas de non-disponibilité ou contre-indication à l’immunothérapie.

• Patients ayant reçu une immunothérapie en association à une chimiothérapie en 1^ère ligne :
  • Toutes histologies :
    • Docetaxel: 75 mg/m² J1-J22
    • Toute autre molécule après avis d’une RCP, dont gemcitabine, paclitaxel (hebdomadaire) ou vinorelbine (IV ou per-os).
  • Carcinome NON épidermoïdes :
    • Pemetrexed: 500 mg/m² J1-J22
    • Paclitaxel 90 mg/m2, J1, 8 et 15 tous les 28 jours – bevacizumab 10 mg/kg J1 et 15 tous les 28 jours
• Patients ayant reçu une chimiothérapie sans association à une immunothérapie en 1^ère ligne :
  • Atézolizumab : 1200mg IV (ou 1875 mg SC) J1/J22 ou 840mg IV J1/J15 ou 1680mg IV J1/J29
  • Nivolumab : 240 mg J1-J15 (480mg J1-J29), ou par voie sous-cutanée lorsqu’elle sera disponible.
  • Pembrolizumab si expression PD-L1≥1% : 200 mg J1-J22 ou 400 mg toutes les 6 semaines jusqu’à 2 ans ; ou par voie sous-cutanée lorsqu’elle sera disponible.

Quand évaluer la réponse ?
Pour la chimiothérapie, la réponse est évaluée après 6 à 9 semaines (2 à 3 cycles).
Pour l’immunothérapie la réponse doit être évaluée après 6 à 9 semaines selon la molécule utilisée. Il convient toutefois, en cas d’aggravation de l’état général du patient d’évoquer une hyper-progression ou une progression et d’évaluer plus précocement la réponse, tout particulièrement chez les patients sous immunothérapie en monothérapie ⁽¹³⁴⁾. Inversement, en cas de bénéfice clinique évident, l’immunothérapie peut être poursuivie même en cas de progression radiologique ou de pseudo-progression, sous réserve d’une nouvelle imagerie rapide (4-6 semaines) ⁽¹³⁵⁾.

Comment évaluer la réponse ?
Elle s’effectue par tomodensitométrie (avec les critères RECIST) et évaluation du bénéfice clinique et éventuellement une fibroscopie bronchique.

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